2025年5月15日，美國(guó)華盛頓大學(xué)腦免疫學(xué)與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞研究中心Jonathan Kipnis團(tuán)隊(duì)的研究人員解決，在國(guó)際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology"的研究性論文兩個角度入手。該研究發(fā)現(xiàn)鍛造，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞的 IL-6 表達(dá)增加改造層面，破壞大腦皮層興奮性和抑制性突觸輸入的平衡越來越重要的位置，導(dǎo)致記憶缺陷高效。并通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的IL-6信號(hào)通路影響抑制性突觸的表型配套設備。恢復(fù)腦膜淋巴管功能可以逆轉(zhuǎn)老年小鼠的突觸和行為變化可能性更大，揭示了IL-6依賴性機(jī)制在神經(jīng)調(diào)控中的重要作用部署安排，并為治療衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退提供了潛在的靶點(diǎn)。

腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)位于位于腦膜硬腦膜內(nèi)技術，主要負(fù)責(zé)將腦脊液（CSF）及其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝廢物引流至深頸淋巴結(jié)（dCLN：deep cervical lymph nodes）推廣開來。2015 年，Jonathan Kipnis 團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表論文相對較高，發(fā)現(xiàn)了在頭骨與大腦之間存在著腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)資源配置，它們負(fù)責(zé)清除腦脊液中的代謝廢物。這一發(fā)現(xiàn)改變了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在淋巴管的長(zhǎng)期認(rèn)知相關。

為了深入探究腦膜淋巴管 - 小膠質(zhì)細(xì)胞軸對(duì)突觸生理的調(diào)控機(jī)制大力發展，研究人員采用了多種實(shí)驗(yàn)方法。在動(dòng)物模型構(gòu)建方面生產效率，通過(guò)手術(shù)結(jié)扎（dCLN - ligated）和基因編輯兩種方式產能提升，制造腦膜淋巴管功能障礙的小鼠模型。利用基因敲除小鼠節點，如 Il6KO通過活化、Csf1rΔFIRE/ΔFIRE等，以及條件性基因敲除小鼠 Il6rafl/fl; Syn1 - Cre+/ -，來(lái)研究特定基因在這一過(guò)程中的作用研學體驗。在檢測(cè)技術(shù)上互動式宣講，運(yùn)用電生理學(xué)記錄效高性，分析內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）神經(jīng)元的突觸電流變化模式；采用單細(xì)胞測(cè)序，探究小膠質(zhì)細(xì)胞在基因表達(dá)層面的改變提升；借助行為學(xué)測(cè)試高品質，評(píng)估小鼠的記憶和認(rèn)知能力。此外支撐能力，還對(duì)腦脊液進(jìn)行蛋白質(zhì)組和代謝組分析資源優勢，以了解腦膜淋巴管功能障礙對(duì)腦脊液成分的影響。dCLN 結(jié)扎小鼠在新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)和水迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出記憶缺陷特征更加明顯，而運(yùn)動(dòng)能力估算、焦慮、社交和抑郁樣行為則未受影響的可能性。電生理記錄顯示不要畏懼，dCLN 結(jié)扎導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）II/III 層錐體神經(jīng)元的微型抑制性突觸后電流（mIPSC）頻率下降約 20%，而興奮性突觸電流（mEPSC）沒(méi)有變化問題。這一變化在海馬 CA1 區(qū)也得到了驗(yàn)證逐漸顯現。此外，抑制性突觸蛋白（Gephyrin 和 VGAT）的表達(dá)降低系統穩定性，而興奮性突觸蛋白（PSD-95 和 vGlut1）的水平保持穩(wěn)定拓展基地。自發(fā)性抑制性突觸電流（sIPSC）的頻率和幅度都下降，興奮性突觸電流（sEPSC）則僅呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)實力增強。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明體系流動性，抑制性突觸輸入與興奮性突觸輸入的比例減少了約 20%。免疫染色結(jié)果顯示帶來全新智能，抑制性神經(jīng)元（如 GAD67+ 和 PV+ 細(xì)胞）的數(shù)量未發(fā)生變化積極拓展新的領域，Pvalb+ 神經(jīng)元的固有電生理特性也沒(méi)有顯著改變。因此更優質，dCLN 結(jié)扎引發(fā)的突觸 E/I 失衡主要是由于突觸網(wǎng)絡(luò)的變化相對開放，而非神經(jīng)元數(shù)量或固有特性的改變。對(duì)比實(shí)驗(yàn)脫穎而出，表淺頸淋巴結(jié)（sCLN）結(jié)扎未引起類似的突觸變化拓展應用，進(jìn)一步證明了 dCLN 相關(guān)的腦膜淋巴引流對(duì)突觸穩(wěn)態(tài)的重要性。

通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)結構，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)管理，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞體積增大 20%，導(dǎo)致它們進(jìn)入亢奮狀態(tài)雙重提升；溶酶體數(shù)量激增戰略布局，細(xì)胞進(jìn)入“過(guò)度清潔"模式事關全面；S100A8/A9 蛋白異常表達(dá)，釋放損傷相關(guān)分子信號(hào)狀態。當(dāng)耗盡/阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞功能后技術節能，所有異常癥狀消失！這表明了小膠質(zhì)細(xì)胞正是連接淋巴系統(tǒng)與神經(jīng)元的關(guān)鍵中間介質(zhì)廣泛認同。 研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵炎癥因子——IL-6國際要求，具體來(lái)說(shuō)，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)受損嚴(yán)重時(shí)鍛造，大腦中會(huì)堆積大量廢物競爭激烈，此時(shí)清理廢物的重?fù)?dān)就落在了大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞上，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞不堪重負(fù)改善、精疲力竭空白區。此時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮求救信號(hào)，產(chǎn)生大量 IL-6信息化，導(dǎo)致大腦中 IL-6 水平提高數(shù)倍形勢，直接導(dǎo)致抑制性突觸減少，改變了大腦連接方式充分發揮，并影響大腦的正常功能選擇適用。這一發(fā)現(xiàn)也解釋了為何阿爾茨海默病患者的腦脊液中 IL-6 水平異常升高。

總之設計。該研究揭示了腦膜淋巴管 - 小膠質(zhì)細(xì)胞軸在調(diào)節(jié)突觸生理方面的重要作用業務指導。腦膜淋巴管功能障礙通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞巨噬細(xì)胞依賴的 IL - 6 機(jī)制破壞皮質(zhì) E/I 平衡，導(dǎo)致記憶缺陷就此掀開。增強(qiáng)腦膜淋巴管功能可逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的突觸和認(rèn)知缺陷長足發展，為治療衰老相關(guān)認(rèn)知衰退提供了潛在的新靶點(diǎn)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.腦膜淋巴管功能障礙會(huì)破壞大腦皮質(zhì)興奮/抑制平衡穩步前行，并損害記憶結構不合理；

2.受損的腦膜淋巴管重塑小膠質(zhì)細(xì)胞的特性和功能；

3.小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞依賴的過(guò)量 IL-6 介導(dǎo)了神經(jīng)突觸和行為改變逐步改善；

4.增強(qiáng)腦膜淋巴管意見征詢，可緩解年齡相關(guān)的神經(jīng)和認(rèn)知衰退。

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原始文獻(xiàn)

Kim, Kyungdeok et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell, Volume 188, Issue 10, 2705 - 2719.e23. May 15, 2025.