體內(nèi)靶向藥物遞送是一個(gè)復(fù)雜的挑戰(zhàn)，涉及生物體集聚效應、器官/組織和個(gè)別細(xì)胞水平的多個(gè)障礙深度。非病毒的脂質(zhì)或聚合物載體可以提高治療分子的遞送效率。在核酸遞送的背景下穩定，雖然非病毒載體在有效包裹貨物改造層面、保護(hù)遞送物免受核酸酶降解以及穿越細(xì)胞膜方面可以發(fā)揮作用，但主要挑戰(zhàn)還是在于能否在靶組織而非非靶組織中實(shí)現(xiàn)足夠的積累優勢與挑戰，因?yàn)榉前薪M織的積累可能導(dǎo)致副作用經驗分享。標(biāo)準(zhǔn)的治療開發(fā)流程中，候選載體通常是在細(xì)胞培養(yǎng)研究中確定的創造，但這些研究往往無法預(yù)測當(dāng)這些藥物施用到動(dòng)物身上時(shí)會(huì)發(fā)生什么不難發現。

關(guān)于封裝核酸的聚合物載體的多數(shù)研究采用局部給藥，除非肝臟組織是疾病靶標(biāo)設備製造。局部或隔室給藥方法——如通過鼻用或者氣管內(nèi)滴注到肺部或眼內(nèi)給藥——可以繞過全身清除機(jī)制發展需要。然而，局部給藥并不適合治療原位腫瘤管理、內(nèi)臟器官和影響多個(gè)器官系統(tǒng)的疾病顯示。此外，它可能無法接觸到組織內(nèi)與疾病相關(guān)的細(xì)胞類型效率和安。靜脈內(nèi)（IV）給藥理論上可以提供載體到達(dá)幾乎任何體內(nèi)組織的機(jī)會(huì)設計能力。但存在障礙；對(duì)顆粒載體進(jìn)行IV給藥的最可怕障礙是被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）清除（有時(shí)也稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES））——即載體被主要存在于肝臟和脾臟的血管內(nèi)吞噬細(xì)胞攝取深入開展。吞噬細(xì)胞的清除作用減少了循環(huán)中可用的載體劑量更為一致，并限制了在目標(biāo)組織中的可能積累。為了克服這一障礙技術的開發，載體可以設(shè)計(jì)與特定組織（組織嗜好性）具有強(qiáng)親和力研究與應用，以便于它們?cè)诒煌淌杉?xì)胞清除之前更快地在該組織中積累。其他能夠避開吞噬細(xì)胞清除或延長循環(huán)時(shí)間的載體則允許在感興趣區(qū)域中有更多的積累機(jī)會(huì)更高效。理解影響體內(nèi)給藥載體行為的特征對(duì)于未來載體設(shè)計(jì)的進(jìn)步至關(guān)重要全面協議。荷蘭Liposoma的單核巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸鹽脂質(zhì)體ClodronateLiposomes通過尾靜脈注射，可以清除至少90%以上的F4/80陽性巨噬細(xì)胞，常常被用來作為陽性對(duì)照越來越重要，用來評(píng)價(jià)被修飾或者改造的納米顆粒的逃逸性和靶向性線上線下。

如圖，尾靜脈注射熒光脂質(zhì)體Dil-Liposomes（貨號(hào)I-005醒悟，Liposoma）數據顯示，24h后，熒光脂質(zhì)體被F4/80陽性巨噬細(xì)胞吞噬能運用∵_到；蛘咦⑸渲救閯谜嘉换蛘唢柡屯淌赡芰Φ牟呗圆豢扇鄙?。以減少RES的清除能力影響了循環(huán)半衰期蓬勃發展，并增強(qiáng)了生物分布超出肝臟和脾臟的效果，同時(shí)我們的模型結(jié)果確認(rèn)巨噬細(xì)胞吞噬在控制生物分布中的重要性積極回應，因此接下來我們希望確定預(yù)先給藥以故意減少或占用肝臟和脾臟中的巨噬細(xì)胞是否會(huì)產(chǎn)生類似的效果（圖5a）重要性。其他研究者已經(jīng)描述了使用各種納米顆粒系統(tǒng)的誘餌策略，這些策略包括預(yù)先給藥脂質(zhì)乳劑或未負(fù)載的聚合物納米顆粒多種場景，以及通過給藥抗紅細(xì)胞抗體用紅細(xì)胞（RBCs）飽和RES細(xì)胞多元化服務體系。先前的報(bào)道單獨(dú)描述了這些工具的使用，但從未比較過其有效性擴大公共數據。在這里深度，我們直接比較了替代誘餌策略，以評(píng)估它們調(diào)節(jié)同一納米顆粒群體的血液濃度和生物分布的能力核心技術體系。由于約230 nm的PACE納米顆粒在沒有干預(yù)的情況下主要在肝臟和脾臟中積累開拓創新，我們測試了先前靜脈給藥的乳脂（20%乳劑）、由聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）組成的空白納米顆帘厝悔厔?；蚩辜t細(xì)胞抗體是否影響PACE納米顆粒的血液濃度和生物分布促進善治。我們將這些效果與接受氯膦酸鹽脂質(zhì)體的小鼠（作為陽性對(duì)照）的納米顆粒進(jìn)行了比較，因?yàn)檫@些小鼠的巨噬細(xì)胞群體在短時(shí)間內(nèi)被減少多樣性“l揮效力？辜t細(xì)胞抗體在PACE納米顆粒給藥前12小時(shí)給藥，而乳脂明顯、空白的PLGA納米顆粒和氯膦酸鹽脂質(zhì)體在PACE納米顆粒給藥前24小時(shí)給藥（圖5b）安全鏈。氯膦酸鹽脂質(zhì)體對(duì)血液濃度和生物分布的影響最為顯著（圖5c-k），導(dǎo)致肺部納米顆粒積累最高創新為先。這些動(dòng)物在心臟處理方法、腎臟和骨髓中的納米顆粒攝取也較PACE納米顆粒對(duì)照組有所增加。令人驚訝的是優化服務策略，與單獨(dú)使用PACE納米顆粒相比，使用脂質(zhì)體和無效PLGA納米顆粒預(yù)處理均降低了循環(huán)半衰期（圖5c）。然而兩個角度入手，這兩種誘餌卻調(diào)節(jié)了生物分布（圖5d-f, i）建強保護，增加了心臟、肺和脾臟的攝取生產效率。氯膦酸鹽脂質(zhì)體使命責任、脂質(zhì)體和無效PLGA納米顆粒在肝臟中的熒光信號(hào)均高于單獨(dú)的PACE納米顆粒（圖6）。對(duì)肝臟細(xì)胞類型的流式細(xì)胞儀分析顯示使用，誘餌處理使F4/80巨噬細(xì)胞幾乎占據(jù)合規意識，并在其他細(xì)胞類型（如CD31內(nèi)皮細(xì)胞）中提高了攝取（圖5g, j）有效性。這些結(jié)果支持了Kupffer細(xì)胞在肝臟中的占據(jù)促進(jìn)其他細(xì)胞和組織類型攝取的假設(shè)創新內容。具有生物分布特征的誘餌是抗紅細(xì)胞抗體。雖然這一組展示了更廣泛的生物分布廣泛關註，類似于其他誘餌善於監督，但主要的PACE納米顆粒積累發(fā)生在脾臟，而在肝臟的積累顯著減少（圖5e）就能壓製。