2025年8月6日重要組成部分，弗萊堡大學(xué)Marco Prinz團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis"的研究性論文研究進展。該研究發(fā)現(xiàn)簡單化，在穩(wěn)態(tài)條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元遞送溶酶體酶 β-己糖胺酶（Hex）真諦所在，用于降解神經(jīng)節(jié)苷脂 GM2等地，GM2 是維持神經(jīng)元細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)鍵成分合規意識。若 Hexb（Hex的β亞基的編碼基因）缺失自動化方案，小鼠以及和人類 Sandhoff 病患者中 GM2 代謝物會(huì)以特定時(shí)空模式異常累積不斷進步，累積的 GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂通過(guò)其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基與小膠質(zhì)細(xì)胞的 MGL2 受體結(jié)合，觸發(fā)致死性神經(jīng)退行性病變，這種惡性循環(huán)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞功能失衡規模。

神經(jīng)元脂質(zhì)在結(jié)構(gòu)與功能上高度多樣化近年來，其中神經(jīng)節(jié)苷脂是質(zhì)膜糖鞘脂的主要成分，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發展目標奮鬥、膜運(yùn)輸及腦發(fā)育技術先進，其組成在發(fā)育過(guò)程中由簡(jiǎn)單型（GM3）向復(fù)雜型（GM2、GM1）轉(zhuǎn)變延伸。然而認為，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元糖鞘脂代謝中的具體作用待深入研究。轉(zhuǎn)錄組分析提示新趨勢，小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)Hexb（β-己糖胺苷酶的β亞基反應能力，構(gòu)成溶酶體酶HEX），負(fù)責(zé)GM2神經(jīng)節(jié)苷脂的降解凝聚力量。HEXB突變可導(dǎo)致人類Sandhoff病，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)不同細(xì)胞群對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂清除的相對(duì)貢獻(xiàn)尚未清晰界定聽得進。

由于神經(jīng)代謝紊亂在多種神經(jīng)疾病中普遍存在新的力量，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞功能的替換策略（如2025年7月10日的science論文，Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans）日益受到關(guān)注便利性。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦定居巨噬細(xì)胞全面展示，起源于卵黃囊原始髓系祖細(xì)胞，依賴集落刺激因子1受體（CSF1R）信號(hào)維持存活與更新深刻認識。正常情況下核心技術，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）實(shí)質(zhì)的髓系生態(tài)位極少被外周骨髓細(xì)胞取代；在化療或造血細(xì)胞移植（HCT）等全身性細(xì)胞毒性預(yù)處理（尤其聯(lián)合CSF1R抑制）后主動性，骨髓來(lái)源髓系細(xì)胞才有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)較高比例的小膠質(zhì)替換創造性。

研究首先證實(shí)Hexb是多種神經(jīng)退行性疾病狀態(tài)下穩(wěn)定表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞基因。單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）顯示道路，Hexb與P2ry12規模設備、Cx3cr1等核心小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物一致表達(dá)，而Tmem119指導、Sall1等標(biāo)志物則表現(xiàn)出變異性競爭力。通過(guò)Hexb-tdTomato報(bào)告小鼠，作者確認(rèn)Hexb表達(dá)幾乎僅局限于小膠質(zhì)細(xì)胞資料，在神經(jīng)元廣泛應用、星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。這種特異性在不同腦區(qū)和發(fā)育階段均存在橫向協同，表明Hexb是小膠質(zhì)細(xì)胞的可靠標(biāo)記物哪些領域。

研究人員構(gòu)建了三種遺傳Hexb基因條件性敲除的小鼠，即僅神經(jīng)元缺失Hexb（Nes-Cre）、僅小膠質(zhì)缺失Hexb（Cx3cr1-Cre）積極，以及兩者同時(shí)缺失探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，只有雙缺失的小鼠才會(huì)出現(xiàn)晚期運(yùn)動(dòng)障礙產業、體重下降和早夭滿意度，說(shuō)明單一細(xì)胞類型的代償足以延緩疾病可持續；隨后主要抓手，研究人員在體外將野生型小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)上清加入Hexb-/-神經(jīng)元，僅6小時(shí)便能檢測(cè)到神經(jīng)元內(nèi)Hex活性顯著回升構建，GM2水平下降創新科技；若用布雷菲德菌素（Brefeldin A）阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，效果即刻消失共創輝煌，這就能證明小膠質(zhì)細(xì)胞或會(huì)通過(guò)分泌途徑遠(yuǎn)程補(bǔ)給神經(jīng)元具有重要意義。

為了追蹤GM2被識(shí)別并觸發(fā)炎癥的完整鏈條，研究人員整合了單核RNA-seq大部分、空間脂質(zhì)成像及MALDI-MSI三大技術(shù)強大的功能，對(duì)14.7萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)解決方案，Hexb-/-小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)提前激活優勢，其標(biāo)志性基因Gpnmb、Ms4a7等會(huì)發(fā)生上調(diào)增產，同時(shí)在患者腦組織切片中復(fù)現(xiàn)了同樣的轉(zhuǎn)錄與脂質(zhì)特征便利性。研究進(jìn)一步揭示GM2通過(guò)巨噬細(xì)胞半乳糖型凝集素（MGL）2受體直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞。MGL2識(shí)別GM2末端的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基行動力，在體外實(shí)驗(yàn)中提供有力支撐，GM2刺激以劑量依賴方式誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子（包括IL-6、TNF保供、CCL3最深厚的底氣、CCL4和CCL17）。這種反應(yīng)可被MGL2阻斷抗體單產提升、鈣螯合劑（EGTA）或游離GalNAc競(jìng)爭(zhēng)性抑制所消除傳遞，證實(shí)了MGL2-GM2信號(hào)的特異性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中勞動精神，腦室內(nèi)注射MGL2阻斷抗體降低了Hexb缺陷大腦的細(xì)胞因子水平開展攻關合作，進(jìn)一步支持該通路在小膠質(zhì)細(xì)胞激活中的作用。

在治療上預下達，用Hexb正常的骨髓來(lái)源小膠質(zhì)樣細(xì)胞（MLCs）替代駐留小膠質(zhì)細(xì)胞的有效手段，挽救了Hexb缺陷小鼠的致死表型。MLC移植恢復(fù)了腦內(nèi)Hex活性、減少GM2沉積關鍵技術，并將疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組向穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變了解情況。早期干預(yù)進(jìn)一步改善療效，凸顯小膠質(zhì)細(xì)胞替代治療對(duì)Sandhoff病及相關(guān)神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥的潛在價(jià)值技術研究。此外重要的，研究在人類Sandhoff病患者中也得到驗(yàn)證。尸檢腦組織表現(xiàn)出類似的小膠質(zhì)細(xì)胞激活姿勢、溶酶體功能障礙和GM2積累相互融合。患者丘腦核團(tuán)的單核RNA測(cè)序顯示綠色化，小膠質(zhì)細(xì)胞聚類存在穩(wěn)態(tài)基因（CX3CR1不同需求、P2RY12）下調(diào)和疾病標(biāo)志物（GPNMB、SPP1）上調(diào)保持穩定，與小鼠數(shù)據(jù)高度一致總之。

研究實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用了氯膦酸鹽清除嵌合型類器官海馬切片培養(yǎng)（OHSCs）的小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞支撐作用，通過(guò)免疫組化檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物IBA1研學體驗，可以檢測(cè)到小膠質(zhì)細(xì)胞被清除。

嵌合型類器官海馬切片培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞清除

總之規模，該研究揭示了一條以GM2周轉(zhuǎn)為核心的小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元雙向通訊軸近年來，在健康狀態(tài)下講道理，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)持續(xù)分泌Hex發展目標奮鬥，為神經(jīng)元降解脂質(zhì)；在桑德霍夫病等溶酶體貯積癥中更多的合作機會，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)失去分泌功能延伸，GM2堆積觸發(fā)MGL2信號(hào)從而引發(fā)神經(jīng)炎癥與細(xì)胞死亡。通過(guò)體外-體內(nèi)雙重證據(jù)有效保障，研究人員不僅將HEXB缺陷重新定義為一種“小膠質(zhì)病"大數據，更以骨髓移植成功逆轉(zhuǎn)病變，從而為包括桑德霍夫病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病提供了可臨床轉(zhuǎn)化的細(xì)胞補(bǔ)給思路講實踐。

荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體Clodronate Liposomes數字技術，氯膦酸鹽脂質(zhì)體，廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除市場開拓。產(chǎn)品頻頻登刊Cell措施，Nature和Science。如需訂購(gòu)要落實好，可以隨時(shí)聯(lián)系緊密相關。技術(shù)支持可以聯(lián)系大中華代理商靶點(diǎn)科技（Target Technology），專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)給您單核巨噬細(xì)胞清除提供整套解決方案。

原始文獻(xiàn)

Frosch, M., Shimizu, T., Wogram, E. et al. Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09477-y