2025年2月11日，威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員引領，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2 "的研究性論文生產製造。該研究表明擴大公共數據，腫瘤通過釋放趨化因子 CXCL13 來驅(qū)動血栓形成技術交流，這些趨化因子隨后會循環(huán)到肺部溝通機製，一旦到達肺部組建，趨化因子就會促使肺間質(zhì)巨噬細胞（interstitial macrophages, IMs）釋放小細胞外囊泡（small EVs組成部分，sEV）可靠保障，這些小囊泡會附著在血小板上自然條件，進而形成危及生命的血栓。這些發(fā)現(xiàn)有助于推動確定血栓風險的診斷性檢查以及開發(fā)更安全的預防血栓的更安全療法開展。

血栓通常是在傷口出血時形成以止血互動互補，然而，癌癥患者即便在沒有受傷的情況下也可能形成血栓意向，進而堵塞血管意料之外，切斷器官的血液循環(huán)。血栓形成是某些癌癥（例如胰腺導管腺癌）和晚期癌癥患者死亡的主要原因形式，據(jù)統(tǒng)計置之不顧，多達 60% 的癌癥患者死于血栓，而不是癌癥本身數字化。傳統(tǒng)觀點認為方便，癌癥患者的血栓形成與血管壁或癌細胞本身有關(guān)，而這項研究重新定義了癌癥患者血栓形成的概念——癌癥患者的血栓形成起源于肺各領域，這是一個此前未被認知的革命性的概念應用領域。

癌癥是一種全身疾病，其并發(fā)癥超出原發(fā)腫瘤部位進行培訓。其中發展機遇，血栓形成是某些癌癥（如胰腺導管腺癌 (PDAC)）和晚期疾病患者的第二大死亡原因。該文獻證明了在多種癌癥的非轉(zhuǎn)移性肺微環(huán)境中提高，C-X-C基序趨化因子13（CXCL13）-重編程肺間質(zhì)巨噬細胞分泌促血栓性小細胞外囊泡（sEVs）可以使用，我們將其定義為促血栓性生態(tài)位（PTN）。這些sEVs包裹集束整合素β2紮實，與整合素αX二聚效高化，并與血小板結(jié)合糖蛋白 (GP)Ib 相互作用，誘導血小板聚集投入力度，從而引發(fā)血栓形成創造。阻斷整合素β2可減少sEV誘導的血栓形成和肺轉(zhuǎn)移。重要的是，與沒有血栓病史的患者相比設備製造，PDAC患者在血栓發(fā)生前的等離子體中sEV-β2水平升高發展需要。我們發(fā)現(xiàn)肺PTN的建立是癌癥進展的系統(tǒng)性后果，并確定sEV-β2是血栓形成風險的預后生物標志物以及預防血栓形成和轉(zhuǎn)移的靶標管理。研究團隊使用抗體阻斷整合素 β2 與血小板的結(jié)合顯示，小鼠沒有產(chǎn)生副作用，也沒有過度出血的情況效率和安。對于早期癌癥或晚期癌癥小鼠設計能力，這種抗體治療不僅減少了血栓形成，還抑制了腫瘤的肺轉(zhuǎn)移深入開展。

癌癥相關(guān)血栓形成至少部分是通過腫瘤細胞和血小板之間的相互作用而發(fā)生的更為一致。血小板聚集響應腫瘤信號（例如，膜結(jié)合血小板粘附蛋白和可溶性促聚集因子）技術的開發，然后支持轉(zhuǎn)移性傳播和生長研究與應用。這種腫瘤-血小板的合作創(chuàng)造了一個自我延續(xù)的環(huán)境，加速了疾病進展和死亡率更高效。由此產(chǎn)生的血栓并發(fā)癥全面協議，特別是彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）和血栓栓塞（thromboembolism, TE），是癌癥相關(guān)死亡的主要原因具體而言。DIC是一種系統(tǒng)性綜合征新的動力，與多組織微血栓沉積相關(guān)，導致灌注不良發展契機、器官衰竭和凝血因子和血小板耗竭引起的出血廣泛關註。因此，患者通常會出現(xiàn)明顯的血栓栓塞事件和較差的生存率發力。7%-20%的實體惡性腫瘤患者被診斷為DIC能運用，盡管尸檢結(jié)果表明幾乎所有的癌癥患者都患有DIC。相反智能設備，與癌癥相關(guān)的TE在臨床上往往是明顯的不可缺少，胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC，12%-36%的患者）特點、肺和腦惡性腫瘤（＞10%的患者）是TE的最高風險積極回應。乳腺癌和黑色素瘤的風險較低，但相當大（3%-5%的患者）又進了一步。無論癌癥類型如何多種場景，所有晚期癌癥都與更大的血栓形成風險相關(guān)，這突出了血栓形成與轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系規劃。

機制上擴大公共數據，包括止血因子基因的突變深度，組織因子（tissue factor, TF）和podoplanin，與血栓形成風險增加有關(guān)核心技術體系。雖然腫瘤細胞上這些因子的高水平可能解釋腫瘤內(nèi)血栓形成開拓創新，但它們在循環(huán)細胞外囊泡（Eextracellular vesicles, Vs）上的存在可能解釋系統(tǒng)性血栓形成模式外泌體和小EVs（small EVs, sEVs），包括外泌體和exomeres必然趨勢，介導細胞間的通訊促進善治，在全身性疾病中具有治療和預測價值。TF優(yōu)先與癌癥患者血液中的外泌體相關(guān)多樣性。然而實事求是，在一些但不是所有的研究中，EV-TF與癌癥TE風險之間的關(guān)聯(lián)表明落到實處，存在尚未確定的、不依賴TF的途徑驅(qū)動EV誘導的血栓形成最新。先前的臨床前證據(jù)表明技術創新，sEV介導的凝血和血小板聚集與胞外體TF活性無關(guān)，但其在癌癥相關(guān)血栓形成中的預測價值尚不清楚重要作用。此外持續向好，腫瘤微環(huán)境中來自非癌細胞的EVs的促凝特性仍然是一個未被充分研究但臨床上重要的研究領(lǐng)域。

總之充足，研究者證明了來自腫瘤小鼠和癌癥患者的非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性肺中的肺間質(zhì)巨噬細胞（interstitial macrophages, IMs）的sEVs是血栓形成風險升高的關(guān)鍵因素進展情況，表明肺是癌癥相關(guān)血栓形成的主要起始部位。我們發(fā)現(xiàn)sEVs表面的活化和聚集形式的整合素β2是血管內(nèi)血栓形成的發(fā)起者綠色化發展。在臨床前模型中生產效率，選擇性β2阻斷不僅可以預防血栓形成，還可以減少轉(zhuǎn)移性疾病效果。我們發(fā)現(xiàn)使用，來自荷瘤小鼠和癌癥患者的肺sEVs上的αXβ2二聚體與血小板糖蛋白 (GP)Ib 相互作用，啟動血小板聚集密度增加。此外有效性，我們發(fā)現(xiàn)，在PDAC患者中機遇與挑戰，漿細胞sEVs中β2水平升高與TE的后續(xù)發(fā)展相關(guān)廣泛關註。因此，肺源性sEV相關(guān)整合素β2既是一種新的潛在的液體活檢分析物集成技術，可用于血栓高尉湍軌貉u；颊叩姆謱樱彩穷A防血栓形成和轉(zhuǎn)移的潛在靶點適應能力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.肺是癌癥患者血栓形成的主要部位效果；

2.肺間質(zhì)巨噬細胞產(chǎn)生整合素 β2+ 小細胞外囊泡（sEV）有所應；

3.sEV-β2與整合素 αx 形成二聚體，并與血小板 GPIb 相互作用合作關系，誘導其聚集著力提升；

4.血漿 sEV 中整合素 β2 水平可預測癌癥患者的血栓風險。

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2024年10月7日傳遞，美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學院和愛因斯坦醫(yī)學院融合、英國愛丁堡大學、澳大利亞西澳大學相關性、西班牙國家癌癥中心的Julio A. Aguirre-Ghiso團隊的研究人員完成的事情，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis"的研究性論文。發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細胞（AM）會誘導擴散性癌細胞（DCC）休眠穩定，并且這是由DCC和AM之間的TGF-β2-TGF-βRIII信號傳導介導的改造層面，隨著癌細胞的進化，DCC下調(diào)TGF-βRIII表達優勢與挑戰，與AM的互作降低經驗分享，使得其可以逃避免疫控制。研究人員使用荷蘭LIPOSOMA的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體（貨號：CP-005-005）耗竭/清除了所有的肺泡巨噬細胞（AM）細胞趨勢，2周后檢測發(fā)現(xiàn)并不會影響肺部DCC的數(shù)目有力扭轉，但是增殖的DCC數(shù)目顯著增加。因此相互配合，敲除AM細胞可以喚醒沉睡的DCC慢體驗，促進癌癥轉(zhuǎn)移。至此智能化，肺泡巨噬細胞（AM）和肺間質(zhì)巨噬細胞（IM）都與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)科技實力，均發(fā)表成果于Cell頂刊。

原始文獻

Lucotti, Serena et al., Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2, Cell (2025).