肝臟負(fù)責(zé)著身體許多重要的生理過程敢於挑戰，包括新陳代謝全方位、解毒和免疫等生動，其功能的重要性與它結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性密切相關(guān)解決。肝臟由重復(fù)的六邊形小葉組成，在這里領先水平，一條門靜脈（將營養(yǎng)豐富的血液從腸道知識和技能、脾臟和胃輸送到肝臟）、一條肝動脈（將含氧血液從心臟運輸?shù)礁闻K）和一條由膽管細(xì)胞（特殊的上皮細(xì)胞）組成的膽管共同構(gòu)成了一個門靜脈三聯(lián)體約定管轄，所有進(jìn)入肝臟的血液隨后都會通過肝血竇（一種動態(tài)的微血管結(jié)構(gòu)數據，負(fù)責(zé)血液和被稱為狄氏腔的竇周空間之間的營養(yǎng)交換）從門靜脈三聯(lián)體流向中央靜脈（圖1）。

肝細(xì)胞是肝臟的代謝能量庫，位于肝血竇之間顯著，根據(jù)它們在肝血竇中的位置負(fù)責(zé)新陳代謝和解毒的功能快速增長，鑒于離中央靜脈不同距離處血液含量的差異，這些肝細(xì)胞在代謝上是分區(qū)的占，這意味著它們在小葉內(nèi)的位置表現(xiàn)出功能異質(zhì)性高質量。其中巨噬細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)遍布整個肝臟結(jié)構(gòu)，人們曾一度認(rèn)為肝臟巨噬細(xì)胞僅由單一群體的常駐Kupffer細(xì)胞（KC）組成激發創作，但是單細(xì)胞和空間（蛋白質(zhì)組）基因組學(xué)技術(shù)*改變了人們對細(xì)胞異質(zhì)性的看法前景，使得人們可以用以前沒有的分辨率評估肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性、它們的特異性標(biāo)記物和它們的個性位置增幅最大。KC細(xì)胞存在于肝血竇內(nèi)大大提高，是取樣和對通過血液進(jìn)入肝臟的病原體作出反應(yīng)的最佳位置，與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）緊密接觸研究成果。此外取得了一定進展，KC的相當(dāng)大部分細(xì)胞延伸入狄氏腔，與星型細(xì)胞和肝細(xì)胞密切接觸大面積。除KC外積極參與，在中央靜脈和門靜脈三聯(lián)體中還存在少量的其他巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（圖1）。人們?nèi)缃袂宄闹溃?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; visibility: visible;">即使在穩(wěn)態(tài)下培養，小鼠和人類的肝臟都有多種的巨噬細(xì)胞亞群交流研討，而在疾病環(huán)境中會招募更多的亞群。

圖1

現(xiàn)階段的這些發(fā)現(xiàn)都使得人們開始重新思考巨噬細(xì)胞在肝臟穩(wěn)態(tài)和疾病中的作用形式，然而建設應用，目前關(guān)于肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞的研究和技術(shù)仍存在局限性，從而限制了對其定義日漸深入、狀態(tài)和功能的理解背景下，2022年9月13日，來自比利時根特大學(xué)的Charlotte L. Scott和Martin Guilliams在Immunity在線發(fā)表題為Liver macrophages in health and disease 的觀點文章可靠保障，詳細(xì)概述了目前已知的不同肝臟巨噬細(xì)胞群的定義自然條件、可用于識別它們的標(biāo)記物、它們在肝臟中的整合方式以及它們在健康和疾病中的功能開展。同時強(qiáng)調(diào)了未來待解決的問題互動互補，指出跨物種和疾病識別這些細(xì)胞內(nèi)的保守基因特征，無疑將有助于正確識別特定的巨噬細(xì)胞亞群意向，并獲得更特異的工具來跟蹤和研究這些細(xì)胞的功能意料之外。

Kupffer細(xì)胞，肝臟的常駐巨噬細(xì)胞

1876年形式，KC細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)置之不顧，20年后被鑒定為巨噬細(xì)胞。作為人類已知的最古老的免疫細(xì)胞之一，人們對這些細(xì)胞的了解仍然相對較少空間廣闊，特別是它們的功能營造一處。其中一個原因在于無法將KC與其他肝臟巨噬細(xì)胞區(qū)分開來看，因為它們都表達(dá)包括CD64知識和技能、F4/80和MerTK在內(nèi)的通用巨噬細(xì)胞標(biāo)志物取得顯著成效。不過近年來，研究人員在這方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展實現。CLEC4F被確認(rèn)為小鼠KC的特異性標(biāo)記物不容忽視，但是它只在KC發(fā)育晚期表達(dá)，因此很難識別正在發(fā)育成KC的細(xì)胞服務體系，如有疾病的肝臟中單核細(xì)胞來源的KC（moKC）的識別說服力。而且CLEC4F在人類中是不保守的，因此目前對真實的人類KC的識別還是缺乏的分析。此外表示，小鼠KC上的其他表面受體也被鑒定，使其能夠進(jìn)一步與其他肝臟巨噬細(xì)胞區(qū)分非常激烈，包括CLEC2和CD206競爭力所在，其中CLEC2是KC的一個非常早期的標(biāo)記，在其整個生命周期中持續(xù)表達(dá)領域，從而可成為在表達(dá)CLEC4F之前識別moKC非常有用的標(biāo)記溝通機製。

目前利用單細(xì)胞或單核RNA測序 (sc/snRNA-seq) 分析健康肝臟細(xì)胞的研究有望揭示人類KC的真實身份，但是現(xiàn)有研究的結(jié)果卻不盡相同管理。通過比較人和小鼠顯示，最近提出了KC特異性的核心基因特征，包括CD5L效率和安、VSIG4設計能力、CD163、FOLR2範圍、MARCO和SLC40A1求得平衡，可用于在7個不同物種的肝臟中識別KC的單一同質(zhì)群體。而對現(xiàn)有的不同sc/snRNA-seq數(shù)據(jù)的“KC特征"進(jìn)行集合空間廣闊，可以發(fā)現(xiàn)一個一致的細(xì)胞群，提示其可能成為鑒定KC的有用特征提供深度撮合服務。無論如何服務品質，盡管目前需要進(jìn)一步的研究才能就小鼠和人類肝臟中KC的同質(zhì)性達(dá)成共識，但通過利用KC特異性表面標(biāo)記物和基因的組合組成部分，最終一定可以將KC與其他巨噬細(xì)胞區(qū)分開來影響。

健康肝臟中的其他巨噬細(xì)胞群

除KC外，肝臟中還存在其他已被確定的巨噬細(xì)胞群。其中一類是存在于肝表面下方的肝包膜基質(zhì)中的肝包膜巨噬細(xì)胞（LCM）發展契機。在小鼠肝臟中廣泛關註，LCM來源于單核細(xì)胞，并在斷奶時積累發力，表達(dá)一般的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物優勢領先，但不表達(dá)KC標(biāo)志物。不過在人類中這些細(xì)胞的特征仍然未知共創美好。雖然LCM在小鼠肝臟中的特征已經(jīng)比較明確推動並實現，但它們的轉(zhuǎn)錄特征在巨噬細(xì)胞中并不是單一的，因為與存在于中央靜脈的巨噬細(xì)胞亞群共享覆蓋範圍。除此之外優化程度，在健康小鼠和人類肝臟中還有一類靠近膽管的巨噬細(xì)胞亞群，在不同物種間具有相同的轉(zhuǎn)錄譜奮勇向前，且與肥胖脂肪組織和脂肪肝中被稱為脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞（LAM）的巨噬細(xì)胞相似不斷豐富，因此被稱為膽管LAM（BD-LAM）。在人類肝臟中組建，根據(jù)CD14各有優勢、CD11a、CD26發行速度、CD141和CD9的表達(dá)更加堅強，可在CITE-seq分析中識別BD-LAM，但在小鼠肝臟中尚缺乏有用的標(biāo)志物性能。

由此可見初步建立，盡管KC構(gòu)成了健康肝臟中的主要巨噬細(xì)胞群，但它們至少與兩種其他巨噬細(xì)胞亞群共存供給。

整合生態(tài)位：通過整合和細(xì)胞間環(huán)路連接KC功能

除了在組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)測中作為吞噬細(xì)胞的典型作用外的方法，KC還表達(dá)許多不參與免疫防御或由其他組織常駐巨噬細(xì)胞表達(dá)的基因，提示它們可能參與實現(xiàn)肝臟特異性功能進行探討，如鐵和膽固醇穩(wěn)態(tài)落到實處。然而，研究顯示在人類肝臟中參與鐵和膽固醇穩(wěn)態(tài)的某些關(guān)鍵基因僅由特定細(xì)胞表達(dá)最新，表明在整個進(jìn)化過程中技術創新，肝細(xì)胞、LSEC重要作用、星狀細(xì)胞和KC共同作為一個整合的生態(tài)位發(fā)揮作用持續向好。這拓寬了巨噬細(xì)胞生態(tài)位的概念，而不僅僅是生長因子的局部供應(yīng)充足∵M展情況；诖说姆e極性，本文作者提出了一個更模塊化的觀點——肝血竇由重復(fù)的4細(xì)胞構(gòu)建而成，包括KC至關重要、星狀細(xì)胞不久前、LSEC和肝細(xì)胞，為了強(qiáng)調(diào)每個細(xì)胞的功能特性由組合的細(xì)胞-細(xì)胞環(huán)路控制提升行動，提出了術(shù)語“整合生態(tài)位"能力建設。轉(zhuǎn)錄組特性的緊密交織將確保構(gòu)成整合生態(tài)位的4個細(xì)胞之間的分工是正確的、協(xié)調(diào)的自然條件，但這也會限制它們的可塑性設計標準。總而言之互動互補，整合生態(tài)位的強(qiáng)大互聯(lián)特性對肝臟類器官的發(fā)展具有重要影響發揮重要帶動作用，因為不同調(diào)控程序的遺傳整合意味著在這些細(xì)胞獲得體內(nèi)功能之前，必須構(gòu)建包含肝細(xì)胞意料之外、LSEC至關重要、星狀細(xì)胞和KC的類器官。此外效果，整合生態(tài)位對人們對肝臟疾病的理解也具有重要影響有所應，因為長時間的損傷可能破壞整合生態(tài)位，進(jìn)而可能破壞整個肝臟生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定合作關系。

病變肝臟中的Kupffer細(xì)胞和招募的巨噬細(xì)胞

肝臟疾病的一個共同特征是常駐KC群的減少或消失（圖2）著力提升，包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）傳遞、病毒性肝炎融合、急性肝損傷、細(xì)菌感染相關性、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）完成的事情。與穩(wěn)態(tài)條件不同，在NASH或單核細(xì)胞增生李斯特菌感染后穩定，常駐KC也無法增殖改造層面。有研究認(rèn)為，KC可通過成為對不同刺激作出反應(yīng)的可塑性細(xì)胞來介導(dǎo)炎癥或消退優勢與挑戰。但是本文作者認(rèn)為經驗分享，整合生態(tài)位會大大限制KC的可塑性，那么在沒有正確區(qū)分真正的KC和招募的巨噬細(xì)胞的情況下研究肝臟巨噬細(xì)胞趨勢，KC可塑性的功能可能被大大高估了不難發現。因此，在任何情況下設備製造，KC的激活方式都是需要回答的問題發展需要，值得注意的是，在許多疾病模型中管理，KC與招募的巨噬細(xì)胞被正確地區(qū)分顯示，并且觀察到了轉(zhuǎn)錄程序的改變，這些研究也報告了類似的KC激活譜效率和安。除了研究KC是如何被激活的設計能力，這種激活與KC參與疾病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性也有待研究。

圖2

肝臟疾病也與單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的募集有關(guān)深入開展，但其命運尚不很清楚更為一致。疾病期間不同單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞群的存在引出了兩個問題：（1）這些細(xì)胞是否在病變肝臟中發(fā)揮不同作用，（2）這些巨噬細(xì)胞亞群是否代表不同的細(xì)胞類型或激活狀態(tài)建議。為此品率，本文作者指出需要首先考慮已知的單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞的不同亞群，如moKC和LAM不斷發展。研究發(fā)現(xiàn)積極影響，在NAFLD/NASH和對乙酰氨基酚過量（APAP）這兩種截然不同的肝臟疾病模型中，單核細(xì)胞已經(jīng)被證明可以定位于特定的損傷區(qū)域并分化為LAM（圖2）緊密協作。在NASH中越來越重要，這些細(xì)胞替代脂肪變性和纖維化區(qū)域中死亡的KC，而從較少脂肪變性/纖維化區(qū)域丟失的少數(shù)KC被moKC替代發揮重要作用。除了KC死亡外醒悟，在NASH的纖維化模型中還報告了LAM樣KC表型，表明在它們死亡之前高質量，KC可能感覺到與浸潤LAM相同的信號也逐步提升，導(dǎo)致混合型LAM樣KC表型。同樣的智能設備，在APAP中央靜脈受損區(qū)域周圍也存在類似LAM樣KC不可缺少，此外，LAM也在中央靜脈周圍發(fā)育特點，可能與活化的成纖維細(xì)胞積極回應、壞死的肝細(xì)胞和其他招募的細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞或cDC）相互作用。由此也表明LAM可通過促進(jìn)組織修復(fù)發(fā)揮保護(hù)作用又進了一步。盡管如此多種場景，由于缺乏技術(shù)工具，目前還是不清楚招募的不同的肝臟巨噬細(xì)胞亞群在病變肝臟中的作用規劃。迄今為止收集的有限證據(jù)表明擴大公共數據，與常駐KC相比，新招募的細(xì)胞對損傷的反應(yīng)不同帶動擴大，再次強(qiáng)調(diào)了區(qū)分這些群體的重要性核心技術體系。

綜上所述開拓創新，在穩(wěn)態(tài)肝臟中，KC并不是單一的巨噬細(xì)胞群必然趨勢；而在病變肝臟中促進善治，還有其他的巨噬細(xì)胞群被招募，包括被招募到病變區(qū)域的LAM多樣性。這種異質(zhì)性強(qiáng)調(diào)了描述這些細(xì)胞群的標(biāo)記物的必要性發揮效力，并促使該領(lǐng)域重新考量已知的用于區(qū)分KC的通用巨噬細(xì)胞標(biāo)記物或工具≌嬷B所在？偠灾?/span>指導，盡管最近的研究揭示了肝臟巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性，但這種理解不可避免地提出了更多的問題充分。在鑒定了這些細(xì)胞群后進一步完善，下一步目標(biāo)將是準(zhǔn)確區(qū)分這些細(xì)胞群，以了解它們在健康和疾病方面的個性功能貢獻(xiàn)以及調(diào)控機(jī)制優化服務策略，從而獲得特定的功能方案關規定，以改善肝功能、誘導(dǎo)肝再生兩個角度入手，有利于患者的健康建強保護。

用ClodronateLiposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體（貨號：CP-005-005）清除巨噬細(xì)胞是研究人員常用的方法，相關(guān)研究頻頻見于Nature生產效率，Science和Cell使命責任。靶點科技有專業(yè)技術(shù)支持，提供免費的實驗方案技術(shù)咨詢使用。